背景1:中枢神经系统与身体其他组织不同，其他部位组织拥有淋巴管对组织液进行重吸收。而在大脑，清除死去的细胞残骸和有*的分子（比如Aβ）是通过血脑屏障和血脑脊液屏障的跨细胞运输机制，再被小胶质细胞、单核细胞或巨噬细胞进行吞噬和消化。
背景2:通过血管周（类淋巴系统）途径，脑脊液内流和组织液外流得以实现。
背景3:脑膜淋巴系统将中枢神经系统（包括脑脊液和组织液）中的大分子物质排出到颈部淋巴结。
阿尔茨海默病是最常见的痴呆类型，其患病率随着年龄的增长而增加。细胞外淀粉样蛋白β（Aβ）（老年斑的主要成分）的沉积被认为是阿尔茨海默病的病理学标志，并导致了神经元的功能衰退和行为学改变。
最初，Aβ是从阿尔茨海默病患者的脑膜组织中提取分离出来的。但Aβ在大脑及脑膜中的沉积机制尚不清楚。
研究者们发现，在外周组织中，“衰老”会导致淋巴管功能的进行性障碍，但是中枢神经系统中脑的膜淋巴系统功能是否会随年龄增长而衰退及其与阿尔茨海默病患者脑中Aβ沉积的关系，却鲜有研究。
这是一个值得庆祝的日子这一天，来自美国弗吉尼亚大学的神经科学研究团队通过小鼠的药物模型、手术模型和基因模型，证实了脑膜淋巴功能的损伤或增强可影响血管周围脑脊液中大分子的内流和组织液中大分子的外流，从而可以进一步影响认知表现。也就是说，脑膜淋巴管是将脑脊液（CSF）和间质液（ISF）运送来的代谢废物排走的重要“排污管”。他们的这一次发现，表明了脑膜淋巴管功能障碍可能是AD中Aβ病理和认知缺陷恶化的潜在因素之一，并可能在治疗方面起到减轻年龄相关性认知下降的作用。
实验过程
1实验1首先，他们想如果去掉脑膜淋巴管，会对大脑中的大分子物质有怎样的影响？
于是，他们通过向脑脊液中注射一种光敏动力药物（维速达尔）到脑膜淋巴管，然后在光转换的作用下该药物可对淋巴管内皮细胞产生损伤作用，从而消融脑膜淋巴管。分组如下：
安全如何证明脑膜淋巴功能损坏？图a.脑膜淋巴管消融7天后，注射5μl的OVA-A进行显影。
图b分别用LYVE-1和CD31标记显像的脑膜整体支架图像，标尺1mm。
图e注射OVA-和DAPI后对脑膜组织的显像（是看周围那圈有红色荧光的哦！）
通过向小脑延髓池注射5ul荧光卵清蛋白（AlexaFluor）OVA-A（ 5kDa），测量该示踪剂从脑脊液排出到颈部淋巴结。发现在实验组（维速达尔+光转换组）中OVA-排出量的明显减少，以此证明淋巴系统功能损坏。
图cdf所分三组的面积分数数据结果。
可以看出，f图中由橙色代表的维速达尔+光转换组的OVA-A明显比其他两组低，说明淋巴系统功能明显降低，脑膜淋巴管被破坏。
安全性如何？颅内主要动静脉的结构未被消融，且钆（Gd）造影后通过T1加权MRI评估血脑屏障（blood-brainbarrier，BBB）的完整性（图g、h）、通过T2加权SPACE（samplingperfectionwithapplication-optimizedcontrastsusingdifferentflipangleevolution）MRI测量脑室容积均为发现消融情况。
结果1：通过脑脊液示踪剂显示出的脑灌注量在维速达尔+光转换组比对照组都明显低得多（图i）。
结果2:脑膜淋巴管消融后小鼠脑组织内钆的各向同效扩散系数降低，表明脑膜淋巴引流减少后，脑组织中分子扩散的速率较低。
结果3:他们脑脊液周围血管环境中发现，星形胶质细胞表达的水通道蛋白4（AQP4）对大分子物质通过类淋巴途径进行的内流、外流的调控发挥着重要作用。在转基因敲除AQP4的AD模型小鼠中，也同样观察到了Aβ斑块负荷加重以及加重的认知损害。甚至还有文献报道，周围血管AQP4分布的减少在AD患者中表现的比较明显。这些信息都暗示着，在脑膜淋巴管被清除之外，脑脊液灌注相关的损伤机制和AQP4大大相关。
2实验2接下来，他们想证明是否从脑实质流出到间质液的大分子物质也同样会被脑膜淋巴管所影响。
他们用到了三种示踪剂：小肽Aβ42-HyLite、OVA-A和大蛋白复合物LDL-BODIPYFL。脑立体定向注射到小鼠大脑后1小时，检测这些示踪剂。
结果：在维速达尔+光转换组中，剩余的示踪剂水平比另外两个实验组都高，说明脑实质或ISF大分子的流出以及之后这些大分子排入颈部淋巴结的过程，由于脑膜淋巴消融而受到损害。
上述这些结果，就能将脑膜淋巴管与CSF内流和ISF外排机制功能联系起来。
既然发现了脑膜淋巴系统在清除大脑大分子中的作用，那么应该怎么样来改善它的功能呢？请待下期！作者：张文博重医一院老年病科
审校：吕洋重医一院老年病科
参考文献：
SandroDM,AntoineL,AndreaVetal.FunctionalaspectsofmeningeallymphaticsinagingandAlzheimer’sdisease.Nature;():-.
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