原文以Is‘friendlyfire’inthebrainprovokingAlzheimer’sdisease?为标题
发布在年4月24日的《自然》新闻特写上
原文作者：AlisonAbbott
科研人员希望通过维持大脑免疫系统正常工作来对抗失智和神经退行性疾病。
神经科学家MichaelHeneka知道激进的想法需要令人信服的数据来证明。年的时候，很少有同事赞同他所主张的观点——大脑的免疫系统在失智症中起着至关重要的作用。因此，当他看到年5月的 结果强有力地支持了他的理论时，除了兴奋，他也感到十分紧张。
阿尔茨海默病小鼠模型中大脑斑块附近的小胶质细胞团。
图片来源：NeherLab/DZNE/HIH
他和他的团队敲除了易罹患阿尔茨海默病的一种品系小鼠的一个关键炎症基因。进行基因改造后的小鼠看起来非常健康。它们顺利通过记忆测试，大脑内也几乎没有阿尔茨海默病标志性的粘性蛋白斑块。然而，Heneka知道他的同事可能认为这个结果太过理想，可信性存疑。
连Heneka自己也对实验结果如此理想感到意外。他原先预计敲除这种被称为Nlrp3的基因会对小鼠大脑产生一定保护作用，但并没想到这种保护作用几乎能够预防失智。“我认为实验中一定有哪里有问题。”在德国波恩神经退行性疾病中心工作的Heneka说。
他反复对这些实验结果进行分析，直至深夜，他不得不承认这些结果可能是真的。
在接下来的几年里，他证实了当年的实验没有出错。他与同事一道复制并详细阐述了当年的结果。此后大量研究更进一步证实了失智与大脑免疫系统之间的关系，并进一步阐明了其中涉及的部分细胞和信号通路。但是没有人能完全讲清两者之间的关系——这种联系是动态多变的，随着疾病的发展而不断变化。
即便如此，这个想法也已经引起了医药投资者的兴趣，他们从中看到了一个目前尚未完全开发的庞大市场：据估计目前全球有万失智患者，世界卫生组织预计到年该数字将增加到万。总部位于英国的失智协会(DementiaConsortium)是一个由慈善组织和药物公司组成的联合体，他们共计投入了万英镑（万美元）支持八个药物开发项目，其中四个都是以炎症反应为靶点的。
但我们还面临着诸多挑战。对于在疾病的不同阶段是需要强化还是弱化免疫系统，科学家们还没有达成一致意见。此外一些实际操作问题也阻碍着阿尔茨海默病临床试验，比如小鼠模型不甚完善，难以招募处于较早期的患者等，这些问题都可能阻碍这种新方法的应用。事实是迄今所有关于阿尔茨海默病的临床试验都失败了，它就像一片乌云笼罩在这个领域。
尽管如此，德国弗劳恩霍夫算法与科学计算研究所的生物信息学家MartinHofmann-Apitius专门从事药物研究，他提到研究人员已经提交了多项与炎症相关靶点有关的专利。“很快我们就会看到一大波临床试验。”他预测道。
异常蛋白结块和周边组织肿胀
20世纪初，德国精神病学家AloisAlzheimer是 个描述失智症状和病理学特征的人。他用显微镜观察了一个认知逐渐衰退的女病人的大脑，他看到并整齐地画出了病人大脑中的斑块，现在我们已经知道斑块中含有β淀粉样蛋白和tau蛋白，这些斑块是阿尔茨海默病的标志性表现。
在对受累脑组织早期的描述中，阿尔茨海默还提到了小胶质细胞，这是大脑中的一种免疫细胞，栖息在神经元附近。“阿尔茨海默自己注意到小胶质细胞的存在，并根据观察情况在神经元旁边画了大量此类细胞。”Heneka说。
尽管阿尔茨海默的草图并没有描述小胶质细胞和疾病之间更深的联系，但20世纪90年代中期，关于炎症和阿尔茨海默病之间联系的研究逐渐展开，Heneka想起了阿尔茨海默早期的描述。他注意到一些早期流行病学观察的结果，这些观察表明服用抗炎药物（如治疗类风湿性关节炎）的人群似乎比一般人群患阿尔茨海默病的风险更低。
还有报道说小胶质细胞主要聚集在斑块和脑部变性区域周围，且患者脑脊液内也能够检查到多种炎症分子，如细胞因子等，这都让Heneka备受鼓舞。大多数科学家认为这反映了机体对组织损伤的被动反应，但Heneka却认为炎症可能参与疾病的发病过程。
小胶质细胞目前被认为是炎症与神经退行性变之间的关键介质（见图“帮助或阻碍”）。小胶质细胞主要有两个功能。 个功能是保护神经元和突触，突触就是神经元之间彼此交流的连接点。此外，小胶质细胞在大脑内游走，寻找潜在威胁和问题。当它们检测到感染性或其他异常分子如β淀粉样蛋白、受损细胞碎片等时，这些小胶质细胞会被激活并发信号给其它同类细胞，一道清除这些异常分子。
某些小胶质蛋白会聚集成较大的复合体，称为炎症小体（这些炎症小体的关键组成之一就是是Heneka所用的NLRP3蛋白）。炎症小体以活化免疫分子的形式产生并传递清除异常分子的信号。正常情况下异常分子被清除后，炎症小体就消失了，但在阿尔茨海默病患者中，这些炎症小体似乎会保持激活状态，继续产生炎症分子但不再履行正常的清除功能。
图片来源：NikSpencer/Nature
年，小胶质细胞开始进入阿尔茨海默病研究人员的视线。Heneka的论文显示阻断炎症能够缓解小鼠的阿尔茨海默病病理学表现。就在差不多同时，《新英格兰医学杂志》发表了两项阿尔茨海默病相关基因变异的大型研究。这两项研究都将发生迟发型阿尔茨海默病的风险与一种名为TREM2的基因联系起来，而TREM2产生的蛋白就在小胶质细胞的细胞膜上。
